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Im zweiten Teil der "Machete"-Trilogie trauert Machete Cortez (Danny Trejo) um seine geliebte Sartana (Jessica Alba), die bei einem Zusammentreffen mit den Kartellen umgebracht wurde. Doch viel Zeit bleibt ihm nicht, denn der US-Präsident (Charlie Sheen) höchstpersönlich heuert ihn für eine Mission an, die für einen Normalsterblichen unmöglich zu bewerkstelligen wäre. Der erfahrene Kämpfer soll sich seinen Weg durch Mexiko bahnen, um den Anführer des Kartells (Demian Bichir) zu beseitigen, der mit einem Raketenangriff auf die Vereinigten Staaten droht. Um erfolgreich zu sein, benötigt Machete dringend die Talente des exzentrischen Waffenhändlers Luther Voz (Mel Gibson). Doch der will selbst mittels einer im All positionierten Kanone einen neuen Weltkrieg entfachen. Um den Plan von völliger globaler Anarchie zu vereiteln, muss es Machete nicht nur mit Voz, sondern auch mit dessen Privatarmee aufnehmen.
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